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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

重新流动起来的春运 如何保障回乡顺利？如何做好基层防疫？******

　　元旦一过，今年的春节就要来了，现在已是回家的时刻。过去两年，受疫情影响，就地过年、非必要不回家，都是热门词汇和太多人无可奈何的一种选择，但是今年不一样了，伴随着新冠马上由乙类甲管变成乙类乙管，久违了的抢票行动都瞬间回来了，不少热门路线从腊月二十八开始的火车票和机票已经被预订一空，今年这个为期40天的春运又有了更旺的人气。

　　把常见的问题印在纸条上，发给前来问询、记性不好的乘客，福州火车站客运值班员赵静，正在服务自己的第19个春运。此刻人群熙攘的候车厅，赵静曾目睹过很长一段清冷的时光：最严峻的时候，偌大的广场看不到几名旅客，显示屏上的列车也屈指可数。

　　福州火车站客运值班员 赵静：我们现在每天大概可以达到两万多，快三万人次的客流量，大包小包拎的，很明显感觉像是回家过年的，有带的年货的，拎玩具的，带着小朋友回家的，很久没有看到这样的场景了，虽然我们更加忙碌了，但是我也觉得是很开心的。

　　目前，福州发往西南方向的车票，比如成都、重庆、贵阳，明显紧俏，不少都已售罄。其中，返乡探亲是绝对的主流。从本周日1月8日开始，全国对新冠病毒感染实施乙类乙管，过去因防疫限制流动的措施相继放开，不再查验乘客核酸阴性证明、健康码，不再开展落地检等。回家团圆的脚步愈发急切了。

　　在外来人口较为聚集的上海，本周六，春运首日就增开了临时客车，满足游子们的返乡需求。上海铁路局介绍，今年春运长三角铁路40天预计发送旅客6000万人次，达到2019年同期的80%。为尽可能多地让有意愿的人们踏上归途，工作人员一直在动态分析后台售票数据，查看运力与出行需求能否适配，及时通过加挂车厢、增开临客的方法，提升运力保障。

　　民航方面，随着1月8日取消入境全员核酸检测和集中隔离，海关口岸常规检疫无异常即可放行后，不少海外华人华侨也开始筹划回国团聚。

　　德国华侨 苟思：我是很想去体会这种久违的年味，久违的亲情，真的非常期待回到家里，大家坐在一起吃一顿年夜饭。

　　来自重庆的苟思，在德国从事了近十年贸易运输。她上一次回国还是2019年11月，此后在德国结婚生子，父母都没能来到身边。因为孩子太小，隔离不方便，她也一直没有回国。双方只能通过网络抚慰思念，分享新生命带来的喜悦。这一次，她订了春节回国的机票，打算和宝宝待到4月中旬再走。

　　德国华侨 苟思：我小孩的胎发，我把它保存起来带给我的父母，因为他们毕竟错过了孩子的出生，虽然每天在视频能看到他们，但是如果我真的站在他们面前，比三年之前肯定是会苍老很多，我心里很怕这种落差感，我外婆现在住在我父母家，打算四代人在一起照一张大的全家福，带到德国来，挂在我在德国的家里。

　　或许无论走了多远，春节团圆都刻在每一个国人基因的最深处。多家运营国际航线的航空公司明显感到，受防疫政策优化影响，入境航班高峰从1月初顺延到了1月8日之后，其中增长较为迅速的是来自欧洲、美洲和澳洲的航班，探亲留学生是主要的购票群体。

　　春运，是一场异乡游子回家的旅程，也是辛苦劳作一年后最期待的一次奔波。随着疫情防控措施不断的优化调整，这新一年的春运在本周六拉开序幕。与往年相比，今年春运人流高峰与疫情高峰叠加，是近年来不确定性最多、情况最为复杂的一次春运。而这并不会动摇在外务工者回家的决心。

　　深圳富士康公司员工 文滔滔：想念我妈妈做的菜，从年初出来工作，然后到现在还没回过家，太久没见了，想看看就是说家人他们过得好不好，我已经订了1月15日的票，归心似箭，都掰着手指头在那数。

　　虽然工作地深圳距离家乡不远，但受疫情影响，这位来自湖南的女员工也已经一年没有回过家。已经在外多年的她经历过绿皮火车时期的漫长与拥挤，现在早已开通了高铁的行程为她节省了很多路上的时间，但以往的这时也不能让她完全省心，抢票，就成为回家路上的第一道闸口。而这两年公司为他们统一开通返乡购票窗口，从而让每位员工都有了一张回家的车票。

　　深圳富士康公司员工 文滔滔：今年买票更加便捷了，往年是工会发了邮件过来，我们要把个人的信息填到表里面去，再提交给他们，再上传到票务系统。今年公司通过集团内部的App，我们把自己的相关信息提交上去，工会就会上传到票务系统，自动分票，分票也是电子票，比较方便退改签。

　　这家公司的深圳园区主要由外来务工者组成，比例占到百分之九十，而今年有订票回家意愿的员工相交去年上涨了不少，只有个别几位员工因身体或个人因素选择留下来。而除去帮助购买来回的车票以及送站服务，该公司与所处的龙华区政府联动，为员工提供了口罩、防护服及应急药品，以保障员工春节假期返程的安全。

　　不光是这一家公司，不少单位及企业都在近日陆续为即将返乡的员工开展了防控安全宣传培训。不再查验核酸及健康码，返乡人员需要在路途中更加谨慎，尽可能避免引起自身和家人的感染。

　　此前，张家界桑植县县长公开喊话在外游子回家过年的一段视频因与过往一些地方“非必要不返乡”的倡议形成强烈反差，该段视频迅速引发舆论关注。

　　张家界市桑植县县长 梁高武：在岁末年初，是漂泊在外的游子们最思念亲人、最思念家乡的时刻，是最盼望团圆的时刻，疫情三年大家想要回家的这种心情是非常急迫的，我们对返乡的人员现在进行了一个初步统计，到目前为止，我们已经有25000名外出的人员回来了，预计到春节的时候，总体可能有十万人要回到桑植，去年我们统计大概回乡的只有19000多人，不到两万。

　　常年在外务工人员约有12万，其中中青年的比例就高达85%，作为春运目的地的桑植县已在本周五做出规划以应对即将到来的返乡潮。这同时会导致农村疫情防控工作加剧，桑植县提前以村、社区为网格，共建了318个网格，共摸排出了7.8万名的重点关照人群，发放了一个防疫健康服务包，并建立了更多的发热门诊，以备不时之需。

　　张家界市桑植县县长 梁高武：让返乡的人群在车站能够第一时间坐上我们安排的专运加开车辆，能够及时地到达县城。第二是做好旅途的一些防护，一些健康的提醒，我们发放了十万份的健康服务手册，同时对每个乡镇实行了分类分级的就诊，开展了一个年货节，准备了丰富的春节文化活动，特别是我们山之民歌等等，要把我们的民间传统的这种文化在这次春节活动过程中，把他们展演出来，让大家真正感到有年的味道。

　　就在本周四，国务院联防联控机制综合组发布通知，从1月8日开始，不再对自香港入境人员实施全员核酸检测，并恢复办理内地居民旅游、商务赴香港签注。同一天，香港特区也交代了与内地第一阶段“通关”的安排细节。这给有往来两地工作、生活需求的人们，打通了因疫情而受阻的门。也因为疫情影响，内地游客已与香港暌违三年之久，两地恢复通关，叠加春节出行预订窗口期，有行业专家预计香港旅游业将于春节前夕迎来一波显著的复苏势头。这正是出入境政策的优化，让沉寂近三年的出入境市场迎来的一道曙光。那么接下来，对于逐渐上涨的出入境需求，是否准备好了？

　　方丽华从香港来深圳创业两年多，将自创融合服装品牌带到了内地。依托着大湾区的产业链和香港时尚设计理念，她的服装品牌很受欢迎。这两年因为疫情影响，两地间通关变得困难重重，在这期间方丽华只回过两次香港，项目推进缓慢，和亲人朋友也难以见面。

　　香港创业青年 方丽华：我们拿了香港城市大学的技术，融合深圳的供应链，我经常是要每个月回一次香港去跟教授改进技术，优化技术，在过去的两年这个项目进展基本上是很难推动，每一次我回去基本要花费一个月，因为最长时间我可能要隔离21天，隔离之后基本上是抢不到号的，摇号就要耽误到十几天。

　　方丽华曾面对的挑战，在有了两地通关安排之后发生转变。她可以根据“内地居民来港及香港人回港均不占用通关名额”一项顺利回家。而身在香港从事科技领域的80后港籍青年陈江，还需要根据从香港返回内地的通关条件，准备相应手续。

　　目前，两地通关尚处在第一阶段，香港在本周四下午6点，开启了与内地通关的网上预约系统，仅14个小时，成功预约人数就超过了28.6万人，春节前后多天也已预约爆满。

　　中国(深圳)综合开发研究院 常务副院长 郭万达：大家盼通关，特别是港澳同胞，对香港的经济一定是带来非常正面的影响，首先带来人流、旅游、商务多了，经济开始有活力了，当然对整个香港的旅游、贸易、金融，都会带来一个恢复性的增长，只要通关以后再到全面通关，以及对疫情本身走势的判断，以及人们这种要走出去的愿望，各种情况下来我觉得这个时间段到恢复常态也不会很久。

　　疫情除了给有往来境内外工作和生活需求的人们带来不便之外，也让出境游按下暂停键至今已有35个月之久。就在刚刚过去的2022年底，国家卫健委印发《关于对新型冠状病毒感染实施“乙类乙管”的总体方案》，宣布从8日起取消入境后核酸检测及隔离政策，有序恢复受理审批中国公民因出国旅游、访友申请普通护照，恢复办理内地居民旅游、商务赴港签注。新政发布后，人们想要出境远行的念头又重新燃了，前往出入境办理业务的人群明显增多。

　　对出行的有利政策接连释放，让内地赴香港、澳门航班查询量迅速攀升，春秋航空春节前一周内上海—香港机票预订量增长了6成。同时，专家认为，即便人们对出行热情高涨，但短时间内，受收入预期及安全性因素影响，游客信心需要时间恢复。同时，国际客运条件、出境游从业人员流失、各国入境检疫政策存在不确定性，也会制约着出境游的复苏进程。

　　有钱没钱回家过年，是中国人年关的时刻，最朴素的一种情感，也是让中国人之所以是中国人的一种重要文化和精神支撑，今年回家的很多障碍消除了，回家成为现实，这是好事儿，但在人员流动的大潮之中，如何让乡村不成为防疫的脆弱之地，让家里的老人尤其是高龄老人被很好地保护和照料，也是过年时要过的一个关，年前的这一段日子，在回家这个主题之下，我们每个人和社会依然有太多的工作要做好，让这个年过得顺利，过得安全，过得健康！(央视新闻客户端)

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）